3DEXPERIENCE 上的 GOLD 虚拟筛选
用于增强药物设计
药物发现中的 GOLD 虚拟筛选
在虚拟筛选算法的万神殿中，来自剑桥晶体学数据中心 （CCDC） 的 GOLD（配体对接遗传优化）是值得信赖的主力，其声誉和可靠性已经建立和维护了 20 多年。它以其准确预测配体如何与蛋白质结合位点结合的能力而闻名，帮助研究人员完成从先导化合物鉴定到先导化合物优化的药物发现阶段，以专注于最有前途的候选治疗药物。
GOLD 的核心是使用遗传算法来模拟自然选择过程，有效地探索小分子构象空间，以寻找配体在蛋白质结合位点中定位的最佳方式。GOLD 可以处理配体灵活性和蛋白质靶标的部分灵活性，以及结合过程中水分子的置换。GOLD 提供多种评分函数来评估结合亲和力和姿势质量，这些函数有助于使其成为一种多功能算法，适用于广泛的药物发现靶标。
GOLD 和 Discovery Studio
GOLD 与探索工作室可以追溯到 2006 年，当时 Accelrys 公司成为达索系统的一部分。Discovery Studio 中的蛋白质制备工具在当时受到许多用户的青睐，直到今天，它们仍然是出色且易于使用的工作流程，可自动制备蛋白质结构。从纠正实验晶体结构、缺失原子、侧链和环的问题，到计算 pK 和质子化状态以及识别和制备结合位点，许多用户更喜欢 Discovery Studio 界面和工具。用户还可以选择自己手动管理蛋白质制备的每个方面，还包括其他步骤，例如用于精炼结构的分子动力学。对于配体制备，有配体文库工具可以校正价、电离、互变异构体和异构体，以及生成准备对接的 3D 坐标。
使用 GOLD 对接配体文库后，用户发现 Discovery Studio 中的大量对接后细化、分析和过滤工具对于优化对接结果本身至关重要。用户能够通过额外的最小化和分子动力学进一步轻松地优化停靠姿势。如果 GOLD 中的众多评分函数不足以满足用户的目标，Discovery Studio 提供了大量额外的文献评分函数、来自其他几种对接算法的评分函数，以及基于能量的函数，例如结合能和相互作用能计算。此外，可以快速计算和分析所有姿势的详细非键相互作用。总而言之，这些数据可以帮助用户对更好的姿势进行排名，过滤掉不需要的相互作用和方向，并根据特定的筛选目标区分活性和非活性配体。根据用户正在进行的虚拟筛查阶段（测试、验证或最终筛查），Discovery Studio 包括一整套工具，以最大限度地提高 GOLD 虚拟筛查的结果和价值。
3DEXPERIENCE 平台上的 GOLD
如今，BIOVIA-CCDC 合作伙伴关系得到了加强，GOLD 现已在 3DEXPERIENCE 平台上提供，并且可以从更多应用程序访问。Discovery Studio Simulation 是 BIOVIA 生命科学原子建模和仿真应用程序 Discovery Studio 的软件即服务版本。它提供了运行 GOLD 虚拟筛查的相同能力，并可以访问上述所有支持工具和工作流程。与 Discovery Studio Simulation 的不同之处在于，所有计算都在 Dassault Systèmes 高性能云计算 3DEXPERIENCE 平台上运行。这意味着用户不再需要担心硬件、安装和 IT 问题。共享云资源的灵活性在于，它使用户能够有效地立即访问支持不同类型和规模的药物发现项目所需的资源，而无需进行昂贵的前期硬件投资。
在 Discovery Studio 模拟中设置 GOLD 协议
GOLD 还可用作 BIOVIA 最新的小分子先导化合物生成和优化应用程序 Generative Therapeutics Design （GTD） 以及药物化学家分析数据的应用程序 Insight for Research 中的虚拟筛选方法。一旦计算化学家使用 GOLD 和 Discovery Studio Simulation 为特定靶标成功开发了对接程序，该蛋白质模型和对接方法就可以发布并与其他项目团队成员共享到他们的模型存储库中，以供 GTD 和 Insight for Research 中的用户访问。
GTD 是一个药物设计纽带，是一个中心枢纽，用户可以在这里汇集大量模型，用于生成针对自定义目标产品概况 （TPP） 优化的新型小分子疗法。这些模型可能包括机器学习模型，或来自 Discovery Studio Simulation 的 3D 药效团或 GOLD 对接模型，或者这些模型的任意组合，以对靶标或抗靶标进行评分。许多其他与药物相关的特性计算器（物理化学特性、ADME 毒性计算、合成性评分）也可以考虑与这些模型结合使用，以构成定制的 TPP。GTD 生成新分子并在 TPP 的多目标优化中评估它们，保留最佳分子并迭代重复此生成过程，以创建可传递给实验室化学家合成的优化小分子候选分子。这些结果被反馈给 GTD 以重新训练模型并优化配置文件，以快速改进生成的下一轮分子。因此，对于包含蛋白质靶标的药物设计项目，GOLD 可以在加速药物发现团队生成构思更好的候选药物方面发挥不可估量的作用。
GOLD 在 3DEXPERIENCE 平台上的这些用途一直集中在专家用户（例如计算化学家）上，他们执行虚拟筛选活动或将这些对接方法用作生成式药物设计优化计划的一部分。但是，药物研发团队的非专家成员可以通过 3DEXPERIENCE 的 Insight for Research 应用程序访问 GOLD。Discovery Studio Simulation 发布的相同 GOLD 对接模型和方法可用于 GTD 中的生成式设计周期，药物化学家也可以使用该模型和方法来测试他们可能想要探索的分子思想。Insight for Research 中提供的已发布模型使用户的对接作尽可能简单，并使他们能够专注于分析得到的对接配体，并确定最佳候选配体的优先级，以便进入实验室。
在当今的药物设计方法工具包中，像 GOLD 这样经过广泛验证和尊重的虚拟筛选算法绝对是必不可少的，以准确预测分子相互作用并加速新疗法的识别和优化。3DEXPERIENCE 平台上的 GOLD 与 Discovery Studio Simulation、Generative Therapeutics Design 和 Insight for Research 相结合，非常强大。它们共同提供先进的对接算法、强大的迭代设计应用程序以及全面的虚拟筛选和交互分析工具，以帮助药物发现团队加快其药物开发过程并取得更好的结果。
